William G. Kaelin Jr., Sir Peter J. Ratcliffe y Gregg L. Semenza han ganado el prestigioso Premio Nobel de Medicina 2019 por sus contribuciones en la comprensión de como las células detectan y se adaptan a la disponibilidad de oxígeno.
Este no será un artículo de prensa mas. No te voy a repetir lo que son los Premios Nobel… Luego de una brevísima introducción pasaremos a la acción y entenderemos con algo mas de profundidad que otros medios el trabajo de estos genios.
Breve introducción
Lunes 7 de octubre de 2019, como cada año, empieza la trepidante semana de los Nobel. Como las semanas de la mayoría de las personas empezamos el lunes. Un lunes de bata blanca. Genios de la medicina de toda la geografía terrestre se congregan en el prestigioso Instituto Karolinska que nombra de entre todos a los galardonados con este premiazo.
Todas las apuestas apuntaban a Hans Clevers, John W. Kappler y Philippa Marrack o Ernst Bamberg, Karl Deisseroth y Gero Miesenb Ö ck como ganadores pero no todas las apuestas son seguras… Ni siquiera la puesta de Sol. ¡El mundo se acaba!, bueno, ya hablaremos del Premio Nobel de la Paz, ahora bien, ¡que empiece la aventura!
El trabajo al detalle
El oxígeno es vida…
Bien es conocida la demanda de los seres vivos de oxígeno. Los animales mas en específico necesitan de éste para convertir los alimentos en energía. Casi todos los seres vivos que alguien no especializado en biología puede imaginar son aerobios y se sirven del oxígeno en su metabolismo. Es por tanto, y no hace falta repetirlo mas, un hecho que desde la antigüedad y desde ya bajos niveles de formación se conoce la importancia de este elemento para la vida.
Sin embargo, no tan conocida es la adaptación que las células presentan frente a los cambios en los niveles de oxígeno. Los protagonistas de este estudio, ahora galardonados con el Premio Nobel de Medicina dedicaron parte importante de sus vidas a entender este mecanismo que detallaré a continuación. Por hacer un breve «spoiler» diré que identificaron lo que podríamos denominar como maquinaria molecular regulando la actividad de ciertos genes frente a diferentes concentraciones de oxígeno. Ello supone una importante base para la comprensión del metabolismo celular y la función fisiológica así como un amplio empujón de cara al entendimiento y obvio ataque de la anemia, el cáncer y otras enfermedades.
Evolución y mecanismos
La evolución condujo al desarrollo de importantes mecanismos que garantizaban el suficiente abastecimiento de oxígeno a los tejidos y células corporales de los animales.
El cuerpo carotídeo, como Corneille Heymans (Premio Nobel de Medicina 1938) daría a conocer, cuenta con células especializadas en la detección de los niveles de oxígeno para posteriormente informar al cerebro y regular la frecuencia respiratoria.
EPO
La ya mencionada adaptación rápida controlada por el cuerpo carotídeo no es la única presente en este armonioso sistema. La hipoxia desata mas mecanismos adaptativos ocultos en la belleza corporal. Es el caso del aumento de la hormona eritropoyetina (EPO) que estimula la producción de glóbulos rojos o eritropoyesis. La existencia de este proceso de regulación a través del EPO también era conocido a principios del siglo XX pero sin embargo, la forma en que el proceso era controlado por el oxígeno continuaba siendo un absoluto misterio.
Gregg Semenza se dedicó al estudio del gen EPO y como este estaba sometido a las variaciones en la concentración de oxígeno. Utilizando ratones genéticamente modificados pudo demostrar que determinados segmentos de ADN localizados junto al gen EPO medían la respuesta a la hipoxia.
Sir Peter Ratcliffe independientemente también realizó dicho estudio. Ambos en sus investigaciones llegaron a identificar el mecanismo de detección de oxígeno en casi la totalidad de los tejidos. Ya no era únicamente en las células renales donde se produce EPO. Esto marca un punto de inflexión y de infleoxígeno en la investigación, pues con ello se demostraba que se trataba de un mecanismo general y funcional presente en una gran variedad de células.
HIF entra en juego complejo
Gregg Semenza no podía dejar de pensar en los resultados y como fuera tenía que identificar cuales eran los componentes celulares implicados en la medición de la respuesta. Para ello hizo entre otras cosas un cultivo de células hepáticas. En él halló un complejo proteico que se adhiere al segmento de ADN identificado de una manera dependiente del oxígeno. Este complejo proteico fue bautizado por el mismo como Factor Inducible por Hipoxia o HIF por sus siglas en inglés.
Tras el hallazgo y el bautizo el trabajo no había hecho mas que empezar. Era momento de purificar este complejo HIF.
En 1995, Gregg Semenza publicaba algunos de estos importantes descubrimientos acerca del HIF pero continuaría con su trabajo.
Se descubrió que este complejo HIF estaba conformado por dos proteínas de unión a ADN diferentes. A estos se les llamó factores de transcripción, ahora también conocidos como HIF-1α y ARNT. Llegados a este campamento base los investigadores podrían iniciar el estudio de todos los componentes adicionales que estaban involucrados. En forma metáforica, podían iniciar la resolución del rompecabezas.
BVS
Varios grupos de investigación implicados en el proyecto demostraron que HIF-1α estaba protegido de la degradación en la hipoxia.
En niveles estándar de oxígeno,
